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制藥機(jī)械常用不銹鋼材料的選用(上)
2010/1/15 10:31:56  來源:
     從GMP和制藥工藝對(duì)設(shè)備材料選擇的要求入手,著重對(duì)制藥設(shè)備中常用不銹鋼選用作了探討,并結(jié)合對(duì)此進(jìn)行了闡述。同時(shí),簡(jiǎn)述了非金屬材料的選用原則。

    雖然中國(guó)制藥設(shè)備產(chǎn)品經(jīng)多年的發(fā)展,其應(yīng)用也已經(jīng)相當(dāng)成熟,但制藥企業(yè)的設(shè)備管理與采購人員對(duì)制藥設(shè)備材料選擇概念仍處于模糊狀態(tài),特別是對(duì)金屬材料的選擇更為撲朔迷離。認(rèn)為選了316L材質(zhì)便是符合了GMP,這個(gè)錯(cuò)誤的觀念在中國(guó)乃至國(guó)外相關(guān)人士有一定的的沉淀。雖然,筆者撰寫過此類文章,人們對(duì)此有所改觀,但仍有部分業(yè)內(nèi)人士仍沉溺于此,這是對(duì)GMP的一種曲解,其也與GMP內(nèi)含所相悖的。

    1、GMP對(duì)制藥設(shè)備材料的要求

    (1)GMP(98版)1第32條認(rèn)為:“與藥品直接接觸的設(shè)備表面應(yīng)光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕,不與藥品發(fā)生化學(xué)變化或吸附藥品。”第34條認(rèn)為:“……儲(chǔ)罐和輸送管道所用材料應(yīng)無毒、耐腐蝕。……注射用水儲(chǔ)罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。”

    (2)GMP(98版)附錄2節(jié)3款第7條認(rèn)為:“潔凈室(區(qū))內(nèi)應(yīng)使用無脫落物、易清洗、易消毒的衛(wèi)生工具……。”第二節(jié)3款認(rèn)為:“與藥液接觸的設(shè)備、容器具、管路、閥門、輸送泵等應(yīng)采用耐腐蝕材質(zhì),……。過濾器材不得吸附藥液組份和釋放異物。禁止使用含石棉的過濾器材。”

    再看美國(guó)cGMP3中211.65條(a)款,其認(rèn)為:“設(shè)備表面與組份、中間物料或藥品接觸時(shí)應(yīng)不起反應(yīng),無吸著、吸附作用,以不致改變藥品的安全性、鑒別特征、含量(或效價(jià))、質(zhì)量或純度而使之超出法定或其它既定要求。”

    可以說,查遍GMP相關(guān)文件均未見到制藥設(shè)備選材的強(qiáng)制性條文,GMP對(duì)制藥設(shè)備選材只作了定向的規(guī)定,而沒有作具體的規(guī)定。雖然,在《藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南》4這本國(guó)內(nèi)性的專著中,對(duì)一些生產(chǎn)過程中設(shè)備和管道的選材作了若干陳述,如類似注射用水管路材質(zhì)為316L,其是有的放矢,而不是一遇到制藥設(shè)備與物料直接接觸的材質(zhì)便是316L這樣敘述的,何況此書的前言中明確表示“是一本驗(yàn)證工作方面的指導(dǎo)性工具書,不具有法規(guī)性的驗(yàn)證規(guī)定4。”這說明:GMP對(duì)制藥設(shè)備選材只作定向性的規(guī)定。

    2、制藥工藝對(duì)制藥設(shè)備的材料要求

    人們?cè)陉P(guān)注制藥設(shè)備材料應(yīng)“易清洗或消毒、耐腐蝕,不與藥品發(fā)生化學(xué)變化或吸附藥品”的同時(shí),更不要遺忘另一個(gè)選材原則,這便是不溶性微粒的有效控制。

    在藥品中微粒大致有塵粒、金屬或其它微粒,微粒的存在直接影響藥品質(zhì)量,危及人們的生命安全。大量臨床資料表明,如藥品被7-2μm的塵粒污染了,尤其是靜脈注射用藥,可以導(dǎo)致熱原反應(yīng)、肺動(dòng)脈炎、微血栓或異物肉芽腫等,嚴(yán)重的會(huì)致人死命4。因此,我國(guó)藥典1985年對(duì)輸液不溶性微粒作出限定,規(guī)定每毫升中大于或等于10μm的粒子不得超過50個(gè),大于或等于25μm的粒子不得超過5個(gè)4。

    同時(shí),文獻(xiàn)4中也明確指出:無菌性及不溶性微粒的污染是無菌原料藥區(qū)別于非無菌原料藥的兩大主要特征,也是生產(chǎn)工藝中與控制的重要項(xiàng)目之一。不溶性微粒的污染的控制在無菌原料生產(chǎn)中難控制的一項(xiàng)指標(biāo),每個(gè)無菌產(chǎn)品的不溶性微粒必須是在一定的范圍內(nèi),即大于10μm和小于25μm的不溶性微??刂圃?00個(gè)/g以下,而大于25μm的不溶性微??刂圃?0個(gè)/g以下4。

    所列舉的不溶性微粒的來源在生產(chǎn)過程中有四個(gè)方面,即公用設(shè)施系統(tǒng)、操作系統(tǒng)、工藝物料系統(tǒng)以及設(shè)備或用具系統(tǒng)。其中設(shè)備或用具系統(tǒng)不溶性微??刂频年P(guān)鍵與材質(zhì)選用密切相關(guān),有部分物料在材質(zhì)表面作高速接觸時(shí),基于材質(zhì)表面硬度低而產(chǎn)生一定量的金屬微粒,如像316L不銹鋼表面硬度相對(duì)軟,物料高速運(yùn)動(dòng)與相對(duì)軟的材質(zhì)表面接觸必然產(chǎn)生金屬微粒。為了確保不溶性微粒污染的數(shù)量就必須嚴(yán)格控制各個(gè)相關(guān)環(huán)節(jié),特別是材料的選用尤為重要。

    3、對(duì)制藥設(shè)備中常用不銹鋼材料選擇的探討

    在金屬材料中,奧氏體不銹鋼是制藥設(shè)備產(chǎn)品使用為廣泛的材質(zhì),常見的品種有316L(00Cr17Ni14Mo2)、316(0Cr17Ni12Mo2)、304L(00Cr19Ni11)、304(0Cr19Ni9)及1Cr18Ni9Ti(俗稱18-8),它們的共同特點(diǎn)便是具有耐蝕性和較好的耐熱性。這些奧氏體不銹鋼的共性是耐蝕,而其“耐蝕”性是相對(duì)的,其是指在一定的外界條件和一定的腐蝕介質(zhì)中具有高的化學(xué)穩(wěn)定性的特性。但是,此類奧氏體不銹鋼在某些介質(zhì)情況下使用時(shí),就會(huì)產(chǎn)生晶間腐蝕、點(diǎn)蝕等類型的腐蝕,特別是在含Cl-介質(zhì)中極易產(chǎn)生腐蝕,通常采用超低碳或低碳的方法解決(即選316L或304L)。然而,超低碳不是解決此類腐蝕的根本方法,還與其它因素有關(guān)。

    需指出的超低碳奧氏體不銹鋼在制藥設(shè)備產(chǎn)品易產(chǎn)生的三個(gè)問題:(1)當(dāng)介質(zhì)中Cl-含量超過一定值時(shí),即便是超低碳奧氏體不銹鋼照樣會(huì)腐蝕;(2)當(dāng)介質(zhì)中Cl-含量少量時(shí),由于加工與處理不當(dāng),超低碳奧氏體不銹鋼也會(huì)腐蝕;(3)超低碳奧氏體不銹鋼由于含C量的減少,使得其綜合機(jī)械性指標(biāo)也相對(duì)較低,特別是表面硬度相應(yīng)低,在高速與物料運(yùn)行中易產(chǎn)生不溶性微粒。

    因而,人們要注意到316L不是不腐蝕的不銹鋼,也不是沒有金屬微粒產(chǎn)生的材質(zhì),更不要認(rèn)為選了316L就一定符合GMP了。

    3.1、奧氏體類不銹鋼的腐蝕及防止

    奧氏體類不銹鋼常見的腐蝕有晶間腐蝕和點(diǎn)蝕二類,其腐蝕機(jī)理5:一是晶間腐蝕。當(dāng)奧氏體不銹鋼在制造和焊接時(shí),加熱溫度和加熱速度處敏化溫度區(qū)域時(shí),材料中過飽和碳就會(huì)在晶粒邊界首先析出,并與鉻結(jié)合形成碳化鉻,此時(shí)碳在奧氏體內(nèi)的擴(kuò)散速度比鉻擴(kuò)散速度大,鉻來不及補(bǔ)充晶界由于形成碳化鉻而損失的鉻,結(jié)果晶界的鉻含量就隨碳化鉻的不斷析出而不斷降低,形成所謂的貧鉻區(qū),使電極電位下降。當(dāng)與含Cl-等腐蝕介質(zhì)接觸時(shí),就會(huì)引起微電池腐蝕。雖然腐蝕僅在晶粒表面,但卻迅速深入內(nèi)部形成晶間腐蝕;二是點(diǎn)蝕。材料與含Cl-等腐蝕介質(zhì)接觸時(shí),Cl-在材料鈍化膜的缺陷地方,如夾雜物、貧鉻區(qū)、晶界、焊縫熱影響區(qū)或位錯(cuò)等處,侵入鈍化膜,與金屬離子結(jié)合形成強(qiáng)酸鹽而溶解鈍化膜,Cl-使膜產(chǎn)生缺位破壞,形成“鈍化-活化”微電池,產(chǎn)生點(diǎn)狀腐蝕,腐蝕電流使材質(zhì)產(chǎn)生穿孔。

    影響奧氏體類不銹鋼腐蝕的因素:(1)介質(zhì)氯離子。Cl-含量應(yīng)控制在一定值(詳細(xì)可查相應(yīng)材料腐蝕手冊(cè)),對(duì)Cl-含量超值時(shí)選用超低碳奧氏體不銹鋼應(yīng)慎而慎之。在國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《鋼制壓力容器》(GB150-98)中,對(duì)不銹鋼容器水壓試驗(yàn)的水的氯離子含量要求不能大于25ppm(1ppm為百萬分之一),由此可見,連水壓試驗(yàn)對(duì)氯離子的要求都這么苛刻6,可見制藥設(shè)備產(chǎn)品就更不必談了。(2)晶間腐蝕影響因素7。當(dāng)溫度在敏化區(qū)域外,碳原子不可能造成晶界的貧鉻。只有當(dāng)溫度在敏化區(qū)內(nèi)加熱溫度梯度關(guān)系,會(huì)造成貧鉻區(qū)域。此外,還與其含碳量有關(guān),含碳量越多其擴(kuò)散量越多,碳化物形成量也越多,使得晶間腐蝕傾向滲入晶界的深度加大,從而引起晶間腐蝕。(3)點(diǎn)蝕影響因素7。有文獻(xiàn)實(shí)驗(yàn)證明,含鉻量增加,就不會(huì)產(chǎn)生點(diǎn)蝕。但含鉻量對(duì)晶間抗貧鉻無益。而增加鉬的量會(huì)大大提高耐點(diǎn)蝕能力,這與Cl-結(jié)成MoOCl2保護(hù)膜有關(guān),從而防止Cl-穿透鈍化膜。

    防止奧氏體不銹鋼腐蝕的措施:(1)降低不銹鋼中含碳量,可用低碳不銹鋼或超低碳不銹鋼,可避免或減少鉻的碳化物在晶間析出,從而減少或避免晶間腐蝕;(2)固溶處理,在高溫作用下使碳化物全部溶解在奧氏體中,從而消除晶間腐蝕的傾向。一般在奧氏體不銹鋼采購時(shí),可選用經(jīng)過固溶處理的產(chǎn)品;(3)像316類含Mo不銹鋼能形成保護(hù)膜,有效地防止點(diǎn)蝕;(4)材料焊接時(shí),自動(dòng)氬弧焊,無法時(shí)用手工氬弧焊,低電流并快速冷卻,并可用水激冷卻等,減少熱影響區(qū)域。從而減少或避免晶間腐蝕和點(diǎn)蝕;(5)酸洗鈍化處理。材料焊后需拋光,內(nèi)壁作酸洗鈍化處理,使材料內(nèi)表面有層致密的鈍化膜,能延緩或避免Cl-穿入鈍化膜而產(chǎn)生的點(diǎn)蝕現(xiàn)象;(6)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)。減少焊縫或錯(cuò)開安排焊縫,對(duì)高溫使用的材料要設(shè)法減少熱膨脹結(jié)構(gòu),從而減少熱影響或應(yīng)力集中區(qū)域,從而減少這二類腐蝕傾向。

    3.2、奧氏體類不銹鋼的不溶性微粒的探討

    在制藥設(shè)備制造商與使用方中,人們?cè)跓嶂杂诜栏g方面選材的同時(shí),卻忽視了一項(xiàng)很重要的原則,那便是控制不溶性微粒方面的選材??v觀制藥設(shè)備產(chǎn)品可知,有部分零件將以高速運(yùn)行狀態(tài)與藥物直接接觸從而產(chǎn)生磨損,磨損產(chǎn)生的少量金屬微粒將參入藥物中。

    例如,粉碎機(jī)的粉碎主要以顆粒與碰撞靶的沖擊粉碎及剪切擠壓運(yùn)動(dòng),對(duì)于小顆粒的粉碎,在粉碎機(jī)內(nèi)的粉碎過程中起主要作用的是顆粒與碰撞靶的沖擊粉碎(內(nèi)齒圈、外齒圈,外圈碰撞環(huán))及剪切擠壓粉碎,而顆粒間的碰撞粉碎作用不明顯。另一方面,物料顆粒在動(dòng)齒圈、定齒圈所形成的間隙處受到強(qiáng)烈的剪切作用,亦是物料粉碎的一大作用因素。其過程從產(chǎn)生一定量磨損,這點(diǎn)可從文獻(xiàn)8中齒圈齒面的磨痕圖得以證實(shí)。也有實(shí)驗(yàn)從齒圈的側(cè)面的顆粒擠壓摩擦作用而形成較深磨痕的現(xiàn)象可知,定、動(dòng)齒圈間顆粒受剪切力而被粉碎作用劇烈頻繁8。正因?yàn)檫@種顆粒與靶板間存在著嚴(yán)重的摩擦剪切作用,使與物料直接接觸零件磨損嚴(yán)重,從而產(chǎn)生其粉碎過程的不溶性雜質(zhì)和金屬顆粒污染的現(xiàn)象。特別是現(xiàn)有粉碎機(jī)與物料直接接觸零件均為奧氏體不銹鋼(有的甚于選316L),其材質(zhì)表面硬度相對(duì)其它金屬較低,而粉碎機(jī)的動(dòng)齒圈以3000~4000rpm速度下粉碎,極易產(chǎn)生金屬微粒,此點(diǎn)可以用失量稱量法得驗(yàn)證。而無菌原料藥生產(chǎn)對(duì)不溶性雜質(zhì)和金屬顆粒的控制是有一定指標(biāo)要求的,GMP要求的是生產(chǎn)設(shè)備能確保產(chǎn)品可靠性,容不得半點(diǎn)不確定性。筆者之意不是無菌原料藥不能選用粉碎機(jī),而是視不同工況條件而定。

    再如,類似于灌裝容積式泵中的金屬泵也會(huì)產(chǎn)生此類問題,有的廠商走了一條自相矛盾的路,其選材一定是316L,而考慮到硬度不匹配,便會(huì)采用表面滲碳來提高硬度。殊不知,碳一多則此鋼材從原奧氏體晶格轉(zhuǎn)變成其它晶格,也失去了其為防腐而選奧氏體鋼種的初衷。

    類似于此方面的問題比比皆是,現(xiàn)可怕得是制造商與使用方對(duì)此沒能有足夠的重視,故筆者在此呼吁同行應(yīng)科學(xué)地應(yīng)對(duì)其。

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