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Cell Res揭示自噬調(diào)控新機(jī)制
點擊次數(shù)：1607 發(fā)布時間：2013-2-22
來自北京大學(xué)、中山大學(xué)的研究人員在新研究中揭示了一條調(diào)控自噬的新細(xì)胞信號途徑，這一研究發(fā)現(xiàn)為開發(fā)出新型癌癥治療指明了新方向。研究論文“XBP-1u suppresses autophagy by promoting the degradation of FoxO1 in cancer cells”發(fā)布在《細(xì)胞研究》（Cell research）雜志上。
北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部的朱衛(wèi)國（Wei-Guo Zhu）教授和趙穎（Ying Zhao）博士為這篇論文的共同通訊作者。朱衛(wèi)國教授多年來一直致力于表觀遺傳學(xué)調(diào)控基因表達(dá)，腫瘤分子生物學(xué)（主要為p53方向）以及細(xì)胞自噬的研究，在主要生物與腫瘤學(xué)雜志如Nature等等上發(fā)表約50余篇文章。
細(xì)胞自噬（autophagy）是繼細(xì)胞凋亡（apoptosis）后，近年來生命科學(xué)領(lǐng)域的又一熱門研究方向。自噬作用是指細(xì)胞在饑餓、能量缺乏等代謝壓力下的一種生理過程，細(xì)胞通過自噬降解蛋白質(zhì)和細(xì)胞器，獲得維持生存所必需的氨基酸、脂肪酸和核酸等營養(yǎng)物質(zhì)。細(xì)胞自噬還負(fù)責(zé)細(xì)胞的自我凈化，通過降解和重復(fù)利用細(xì)胞內(nèi)老舊蛋白和細(xì)胞器，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和代謝平衡。
細(xì)胞自噬在生物體生長發(fā)育、細(xì)胞分化及對環(huán)境應(yīng)激的應(yīng)答方面極為關(guān)鍵。因此，在機(jī)體的生理和病理過程中都能見到自噬作用，其與人類的多種疾病，尤其是惡性腫瘤存在著密切的關(guān)系。在代謝壓力下，腫瘤細(xì)胞可以依靠自噬作用維持生存和活性。然而近年來的一些研究也表明自噬抑制與腫瘤的發(fā)生也存在相關(guān)性。通過對自噬作用的研究，進(jìn)一步揭示癌癥發(fā)生、發(fā)展?jié)撛跈C(jī)制，對于尋找癌癥預(yù)防和治療的新思路具有重要意義。
FoxO1是FOXO家族的重要一員，該蛋白主要調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老，細(xì)胞周期，代謝及抗腫瘤的作用。在以往的研究中，朱衛(wèi)國研究小組證實FoxO1是通過引起自噬來發(fā)揮抗腫瘤作用。細(xì)胞漿內(nèi)的FoxO1與組蛋白去乙酰化酶SIRT2結(jié)合而保持非活性狀態(tài)，但在應(yīng)激情況下FoxO1與SIRT2脫離而變成活化狀態(tài)的乙?；疐oxO1；該活化狀態(tài)的FoxO1又特異的結(jié)合到一個自噬關(guān)鍵的蛋白ATG7，從而激發(fā)細(xì)胞自噬過程。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)表在2010年的《Nature Cell Biology》雜志上。
在這篇新文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)FoxO1的周轉(zhuǎn)（turnover）與葡萄糖饑餓引起的動態(tài)自噬過程有關(guān)。他們證實XBP-1u通過將FoxO1招募到20S蛋白酶體在FoxO1降解中發(fā)揮關(guān)鍵性的作用，在癌細(xì)胞中XBP-1u通過促進(jìn)FoxO1降解可抑制細(xì)胞自噬。他們還證實ERK1/2對XBP-1u的磷酸化作用是XBP-1u和FoxO1之間的相互作用的必要條件。當(dāng)抑制XBP-1u時，研究人員發(fā)現(xiàn)其可導(dǎo)致FoxO1水平穩(wěn)定，自噬持續(xù)激活，細(xì)胞生存顯著下降。此外，在229例人類大腸癌組織中，研究人員證實XBP-1u和 FoxO1的表達(dá)存在呈負(fù)相關(guān)，且XBP-1u和 FoxO1之間的表達(dá)關(guān)系與這些癌癥組織的p62狀態(tài)高度相關(guān)。
這些研究結(jié)果表明XBP-1u是促進(jìn)腫瘤形成的一個重要蛋白。因此，靶向XBP-1u或許可作為未來開發(fā)新型癌癥治療的一個有用的新策略。