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由中國藥學(xué)會(huì)主辦，復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院、藥物制劑國家工程研究中心等承辦的“第四屆藥物制劑論壇”日前在上海復(fù)旦大學(xué)張江校區(qū)舉行，本次會(huì)議的主題是“新型給藥系統(tǒng)的研究與應(yīng)用”，來自國內(nèi)外各大藥學(xué)院校和企業(yè)的藥劑學(xué)領(lǐng)域500余名代表與會(huì)，共進(jìn)行了8場大會(huì)報(bào)告和24場分會(huì)場報(bào)告，30余位國內(nèi)外專家在論壇上作了精彩的專題演講，近100位青年學(xué)者進(jìn)行了報(bào)告交流和墻報(bào)展示。

中國藥學(xué)會(huì)副理事長陳凱先院士在大會(huì)開幕式中強(qiáng)調(diào)：“給藥系統(tǒng)是藥劑學(xué)研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)，愈來愈多的事實(shí)證明，藥物活性的充分發(fā)揮不僅決定于有效成分的含量與純度，制劑已成為發(fā)揮理想療效的一個(gè)重要方面，一個(gè)老藥的新型給藥系統(tǒng)的開發(fā)與利用，其價(jià)值和作用往往不亞于一個(gè)新的化學(xué)實(shí)體藥的創(chuàng)制。”因此，新型給藥系統(tǒng)的研究和應(yīng)用日益受到關(guān)注，如何運(yùn)用靶向策略、納米技術(shù)、智能給藥和新型功能材料來提高藥物療效、改善藥物的毒副作用，特別是研制出能針對(duì)腫瘤細(xì)胞的、低毒的新型給藥系統(tǒng)，已成為當(dāng)今世界藥劑學(xué)工作者共同關(guān)注的焦點(diǎn)。本屆論壇就如何運(yùn)用制劑學(xué)技術(shù)解決腫瘤靶向治療問題進(jìn)行了廣泛深入的交流，相關(guān)專家都在嘗試采用各種手段實(shí)現(xiàn)提高藥物抗腫瘤效果、降低毒副作用的目標(biāo)，雖然這些研究的成果尚顯青澀，但對(duì)腫瘤的防治展現(xiàn)出可喜的前景。

納米粒

中國科學(xué)院高能物理研究所陳春英研究員談到，在世界范圍內(nèi)，腫瘤是一種重要的致死因素。與原發(fā)瘤相比，轉(zhuǎn)移瘤更容易導(dǎo)致死亡。近年來，納米技術(shù)的發(fā)展在腫瘤的治療和臨床應(yīng)用上有著光明的前景。納米材料因其理化性質(zhì)和粒徑密切相關(guān)，在用作治療藥物、基因載體、細(xì)胞因子的檢測劑等方面有著諸多優(yōu)勢。但納米材料的毒性具有潛在的危險(xiǎn)并已經(jīng)引起廣泛的關(guān)注，構(gòu)建低毒納米給藥系統(tǒng)或納米藥物已成為當(dāng)前的重要問題。在大會(huì)報(bào)告中，她介紹了一種新的化學(xué)修飾方法，使得納米粒既具有抗腫瘤作用又具有抗氧化作用。

美國北卡羅來納大學(xué)分子藥劑學(xué)系黃立夫教授的大會(huì)報(bào)告風(fēng)趣而幽默。據(jù)他在論壇上介紹，他們制備了一種表面修飾脂質(zhì)體-多聚陽離子-DNA（LPD）或脂質(zhì)體-多聚陽離子-肝素（LPH）的納米粒。這種自組裝納米粒的粒徑約為120納米，siRNA的包封率為90%。他們將此納米粒靜注到荷H-460人肺腫瘤的裸鼠中，70％～80%的siRNA可以遞送到腫瘤。當(dāng)聯(lián)合遞送3種siRNA序列（MDM2、c-myc和VEGF），肺轉(zhuǎn)移灶中的致癌基因同時(shí)得到了抑制，動(dòng)物體內(nèi)腫瘤顯著減小。在治療劑量，該納米粒在兩種動(dòng)物模型中的免疫毒性均極微，甚至沒有，對(duì)器官損傷很小。黃立夫認(rèn)為，這一納米粒處方是大分子藥物有效的胞內(nèi)傳遞系統(tǒng)。

據(jù)報(bào)道，每年有接近40,000名美國人被診斷出腦腫瘤，其中15%~35%是多形性神經(jīng)膠質(zhì)瘤（GBM），這是有侵略性的腦部原發(fā)性腫瘤。手術(shù)切除存在很大的風(fēng)險(xiǎn)，而且由于姑息反應(yīng)并且缺乏藥物的靶向性和選擇性，化療在臨床上也鮮有成功。美國密歇根大學(xué)藥學(xué)院VictorChi-MinYang教授利用磁性氧化鐵納米粒（MION）作為載體，進(jìn)行了MRI和藥物同步治療腦腫瘤的探索性研究。在這一給藥系統(tǒng)中，包含了MRI、磁靶向、前藥、細(xì)胞內(nèi)藥物傳遞，從而克服了腦部藥物傳遞系統(tǒng)的屏障，實(shí)現(xiàn)了MRI可視化，同時(shí)以zui小的藥物劑量和毒性達(dá)到較高的抗腫瘤活性。他表示，一般而言，與神經(jīng)膠質(zhì)瘤沒有匹配特異性和效能的大分子藥物（例如siRNA），能夠通過在胞漿溶液可被降解的二硫鍵連接到無毒性、可以穿透細(xì)胞膜的低分子量蛋白上；具有超順磁性和*的磁誘導(dǎo)遷移率的MION，表面包被上含有固定肝素的生物相容的右旋糖酐，這樣低分子量蛋白修飾的藥物（LMWP-Drug）和肝素包被的MION（Hep-MION）就可以利用蛋白上的正電荷與肝素上的負(fù)電荷發(fā)生靜電作用，從而形成復(fù)合物。VictorChi-MinYang說，初步的試驗(yàn)結(jié)果良好，目前已成功地將-半乳糖苷酶（分子量465KDa）這樣的大分子選擇性地轉(zhuǎn)運(yùn)到腫瘤區(qū)域。他表示，“這在未來的腫瘤治療中顯示良好的前景”。

膠束

對(duì)腫瘤的功能血管系統(tǒng)的破壞可以使腫瘤因缺乏營養(yǎng)而死亡或者退化，因此，對(duì)腫瘤血管系統(tǒng)的藥物靶向遞送是一種有前景的實(shí)體瘤治療策略。實(shí)體瘤內(nèi)部的血管內(nèi)皮細(xì)胞和轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞過分表達(dá)整聯(lián)蛋白αvβ3和αvβ5，可以將其作為腫瘤靶向治療的靶點(diǎn)。北京大學(xué)藥學(xué)院副院長張強(qiáng)教授談到，在他們的研究中，聚合物膠束的表面修飾有能夠被腫瘤細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞上的整聯(lián)蛋白αvβ3和αvβ5識(shí)別的配體，膠束中載有阿霉素和考布他汀A4。制備的多功能聚合物膠束能夠增加包載的兩種抗腫瘤藥物在細(xì)胞內(nèi)的傳遞效率，并且對(duì)腫瘤組織表現(xiàn)出程序殺傷作用。

張強(qiáng)大在會(huì)報(bào)告中詳細(xì)談到，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸組成的三肽（RGD）能夠被許多細(xì)胞表面的整聯(lián)蛋白識(shí)別。他們將RGD三肽與聚乙二醇（PEG）和聚乳酸（PLA）的嵌段共聚物的末端連接，再通過阿霉素的氨基和PEG-PLA嵌段共聚物末端的羥基，將阿霉素和PEG-PLA嵌段共聚物連接，將考布他汀A4通過物理作用包載于膠束中。以荷黑素瘤B16-F10的C57BL/6小鼠為模型考察RGD修飾的多功能聚合物膠束的療效發(fā)現(xiàn)，RGD修飾的多功能聚合物膠束與對(duì)照組相比，可有效抑制腫瘤生長，顯著提高存活率。張強(qiáng)總結(jié)說，將RGD三肽連接至聚合物膠束的表面，可顯著增加腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞及轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞對(duì)包載藥物的攝取。

兩年前，浙江大學(xué)藥學(xué)院胡富強(qiáng)教授曾經(jīng)報(bào)道過硬脂酸接枝多糖組成類糖脂結(jié)構(gòu)的聚合物膠束在抗腫瘤及防止細(xì)胞多藥耐藥逆轉(zhuǎn)方面的重大進(jìn)展。此次分論壇上，他進(jìn)一步報(bào)告了使用這類陽離子聚合物膠束作為基因傳遞載體在基因給藥治療領(lǐng)域的進(jìn)展。這種給藥系統(tǒng)可以將藥物傳輸?shù)讲±砥鞴偌捌浼?xì)胞組織上，達(dá)到和安全的雙重目標(biāo)。

胡富強(qiáng)介紹，他們實(shí)驗(yàn)室通過硬脂酸接枝殼聚糖寡糖，合成了一種智能納米材料，它可以在水溶液中通過自組裝形成聚合物膠束，封裝化療藥物和生物大分子藥物而構(gòu)建組成納米藥物給藥系統(tǒng)。該系統(tǒng)具有良好的生物穩(wěn)定性，能夠很容易地被細(xì)胞吸收進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，并依據(jù)藥物的具體作用位點(diǎn)調(diào)整納米材料組成的機(jī)理，進(jìn)一步使藥物在靶細(xì)胞的細(xì)胞核處聚集。他們色素上皮衍生因子（PEDF）作為治療基因的納米藥物給藥的抗腫瘤活性結(jié)果初步顯示，其在感染人類肝癌（QGY）的裸鼠中可達(dá)到近50％的抑瘤率。

脂質(zhì)體和泡囊

四川大學(xué)華西藥學(xué)院何勤教授在分論壇上著重介紹了腫瘤靶向脂質(zhì)體的研究進(jìn)展。何勤說，他們針對(duì)腫瘤靶向進(jìn)行的脂質(zhì)體研究分為配體修飾的脂質(zhì)體和多功能脂質(zhì)體。配體脂質(zhì)體包括TAT修飾脂質(zhì)體、右旋糖酐介導(dǎo)的脂質(zhì)體、半乳糖基化脂質(zhì)體-多聚陽離子-DNA復(fù)合物和LHR修飾脂質(zhì)體，這幾個(gè)方面的研究都取得了一定的成果。比如，他們合成了一系列膽固醇的糖基衍生物，從而制備出右旋糖酐介導(dǎo)的脂質(zhì)體（GLP）。體外研究表明，包含香豆素-6的右旋糖酐脂質(zhì)體對(duì)大腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的毒性小于常規(guī)脂質(zhì)體（LIP），而且脂質(zhì)體中新的膽固醇糖基衍生物數(shù)量的增加使脂質(zhì)體體外穿透血腦屏障的能力增加。小鼠內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)和體內(nèi)分布實(shí)驗(yàn)證明這一新型的腦靶向給藥系統(tǒng)具有良好前景。在多功能脂質(zhì)體領(lǐng)域，他們制備了用于腦靶向的乳鐵蛋白（Lf）修飾的前陽離子脂質(zhì)體（PCL）和用于肝癌靶向的對(duì)間質(zhì)金屬蛋白酶敏感的脂質(zhì)體。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Lf-PCL可能會(huì)成為很有前景的低毒性的腦靶向給藥載體。

復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院蔣新國教授課題組的龐志清博士研究了腦靶向經(jīng)典頭基轉(zhuǎn)鐵蛋白修飾的可生物降解的聚合物泡囊，評(píng)價(jià)了其包載阿霉素后治療腦膠質(zhì)瘤的效果。結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)鐵蛋白修飾的泡囊能顯著提高藥物對(duì)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的抑制率，約是游離阿霉素的8.62倍。藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，大鼠尾靜脈注射不同制劑后，轉(zhuǎn)鐵蛋白修飾組大鼠在腦和腫瘤的藥物分布分別是游離阿霉素組的兩倍和7倍。同時(shí)，轉(zhuǎn)鐵蛋白修飾組大鼠的平均生存時(shí)間為34天，顯著長于游離阿霉素組大鼠的20天。體內(nèi)外研究結(jié)果均表明，轉(zhuǎn)鐵蛋白的修飾可顯著提高阿霉素的抗腦膠質(zhì)瘤效果。