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【摘要】本文總結(jié)了在審評(píng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的滅菌工藝研究中存在的幾個(gè)主要問(wèn)題，如處方研究前未了解藥物的穩(wěn)定特性，忽視了附加劑和滅菌工藝的篩選，忽視了無(wú)菌保證值和F0值考察，以及工藝驗(yàn)證研究等，以供研發(fā)參考。

【關(guān)鍵詞】注射劑；無(wú)菌保證值；F0值；滅菌工藝；滅菌工藝驗(yàn)證

筆者在審評(píng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，部分注射劑在研究中由于忽視了藥物的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性、無(wú)菌保證值、以及忽視了滅菌工藝的篩選和優(yōu)化，從而可能影響zui終產(chǎn)品的質(zhì)量。這里想就遇到的幾個(gè)主要問(wèn)題進(jìn)行討論，供研究者參考。

1、充分了解藥物的結(jié)構(gòu)特性，增加藥物的穩(wěn)定性
注射劑中藥物的化學(xué)穩(wěn)定性以氧化變質(zhì)為常見。如含羥基藥物（腎上腺素、等）、芳胺類藥物（磺胺類鈉鹽、胺等）、吡唑酮類藥物（、等）及氨基酸類藥物等，在氧、金屬離子、光線與溫度的影響下均易氧化變質(zhì)。充分了解藥物的結(jié)構(gòu)有助于工藝中選用恰當(dāng)附加劑，以增加藥物的穩(wěn)定性。因此藥物的穩(wěn)定特性是可以通過(guò)制備過(guò)程中采取一些相應(yīng)的措施改變。

2、應(yīng)重視附加劑的篩選
附加劑是為確保注射劑的穩(wěn)定，除主藥外，添加的以增加主藥的溶解性和穩(wěn)定性以及減少對(duì)機(jī)體的刺激性等的物質(zhì)的總稱。種類包含較多。如在氧、金屬離子、光線與溫度的影響下易氧化變質(zhì)的藥物，制備過(guò)程中常加入抗氧劑、絡(luò)合劑等。
2.1 抗氧劑
抗氧劑本身是還原劑，其氧化電勢(shì)比藥物低，因此當(dāng)它同易氧化的藥物共存時(shí)，藥液中的氧可先和抗氧劑發(fā)生作用，從而使藥物保持穩(wěn)定。
水溶性抗氧劑以焦亞硫酸鹽（鈉或鉀）、亞硫酸鹽應(yīng)用較多。通常注射液pH值低時(shí)選用焦亞硫酸鹽，中等pH值時(shí)選用亞硫酸氫鹽，pH值高時(shí)選用亞硫酸鹽較好。它們的抗氧作用是靠二氧化硫，所以用量以SO2計(jì)不超過(guò)0.2%。
脂溶性抗氧劑常用叔丁基對(duì)羥基茴香醚（BHA，0.02%）、二叔丁對(duì)甲酚（BHT，0.02%）、生育酚（0.01%-0.1%）、抗壞血酸等。
各國(guó)藥典對(duì)注射劑的附加劑的類型和用量亦有差異。從安全性考慮，審評(píng)認(rèn)為附加劑的用量越少越好。
2.2 金屬絡(luò)合劑
許多藥物如、腎上腺素、普魯卡因等的氧化降解，可被微量金屬離子（如銅、鐵、鋅）催化加速。這些金屬離子來(lái)源于原輔料、溶媒、容器以及制造過(guò)程中接觸的金屬設(shè)備等。因此在制備這些藥物的注射劑時(shí)，必須嚴(yán)格控制金屬離子的污染，可考慮采用金屬絡(luò)合劑絡(luò)合，以降低其催化作用，從而提高藥物的穩(wěn)定性。常用的絡(luò)合劑是EDTA鈉鹽，常用劑量為0.01%-0.05%。
2.3 惰性氣體
對(duì)氧敏感的藥物，在與空氣中的氧或溶解在藥液中的氧接觸時(shí)，容易發(fā)生氧化變質(zhì)。生產(chǎn)中常用高純度的惰性氣體N2、CO2來(lái)取代藥液和容器內(nèi)的空氣。如可以在配制過(guò)程中控制溶劑氧含量和灌裝過(guò)程控制頂空氧含量可增加主成分的穩(wěn)定性，使滅菌工藝可達(dá)到殘存概率法（F0≥8－12）要求。

3、滅菌工藝的篩選
注射劑的滅菌要求是：既能殺滅微生物，以保證用藥的安全性，又要避免藥物降解，以免影響藥效和安全性。溫度高滅菌時(shí)間長(zhǎng)，容易將微生物殺滅，但不利于藥物的穩(wěn)定。因此在選擇滅菌方法時(shí)，必須兼顧產(chǎn)品的保證無(wú)菌、藥物又保持穩(wěn)定這兩個(gè)方面。根據(jù)具體的品種的性質(zhì)，來(lái)確定具體的滅菌方法和時(shí)間。通常熱壓滅菌可按滅菌效果F0值大于8的殘存概率法進(jìn)行，為保證無(wú)菌，實(shí)際操作F0值達(dá)到12時(shí)滅菌（過(guò)度殺滅）較可靠。而流通蒸汽滅菌100℃30分鐘或100℃45分鐘滅菌，其F0值僅有0.24分鐘和0.36分鐘，此法不能保證殺滅所有的芽孢，無(wú)菌保證達(dá)不到要求。

4、滅菌條件及驗(yàn)證的基本要求
由于無(wú)菌保證值與污染菌耐熱性及污染量有關(guān)，因此在藥品生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)均應(yīng)采取各種有效的手段（包括除菌過(guò)濾等措施）降低待滅菌產(chǎn)品的微生物污染。
F0值是一個(gè)在滅菌周期設(shè)計(jì)和驗(yàn)證中廣泛應(yīng)用的術(shù)語(yǔ)。F0值的計(jì)算對(duì)于滅菌過(guò)程的設(shè)計(jì)及驗(yàn)證滅菌效果極為有用，根據(jù)F0=△t∑10T-121/10,F0值是通過(guò)物理方法測(cè)定被滅菌物的溫度并將其代入指數(shù)中的T而求得。它將溫度與時(shí)間對(duì)滅菌的效果統(tǒng)一在F0值中，而且更為。當(dāng)產(chǎn)品以121℃濕熱滅菌時(shí)，滅菌器內(nèi)的露人淙荒苧桿偕??21℃，而被滅菌物品內(nèi)部則不然，通常由于包裝材料性能及其他因素（①容器的大小、形狀、熱穿透系數(shù)；②滅菌產(chǎn)品溶液的粘度、容器的填充量；③容器在滅菌器中的排布和數(shù)量）而使升溫速度各異，由于F0值隨著產(chǎn)品溫度（T）變化而呈指數(shù)的變化，故溫度即使很小的差別（0.1-1.0℃），都將對(duì)F0值產(chǎn)生顯著的影響。因此要求測(cè)定滅菌物品內(nèi)的實(shí)際溫度，并對(duì)滅菌工藝和滅菌器進(jìn)行驗(yàn)證，要求對(duì)滅菌器的進(jìn)行空載、滿載熱分布試驗(yàn)、熱穿透試驗(yàn)、生物指示劑挑戰(zhàn)試驗(yàn)。

采用F0值檢測(cè)驗(yàn)證滅菌效果具有重要的意義。為確保滅菌效果，還應(yīng)注意兩個(gè)問(wèn)題，首先根據(jù)F0＝D121×（logN0- logN1）,若N0越大，即被滅菌物品中微生物數(shù)量越多，則滅菌時(shí)間越長(zhǎng)，故生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)盡量減少微生物的污染，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)控。其次計(jì)算F0值時(shí)應(yīng)適當(dāng)考慮增加安全因素，一般增加50％，如規(guī)定F0值為8，則實(shí)際操作應(yīng)控制F0值為12較好。